El proceso de envejecimiento está regulado por las interacciones dinámicas entre los genes y el ambiente, y entre los factores ambientales, la nutrición destaca como uno de los factores epigenético más importantes. Los patrones nutricionales influyen en los estados metabólicos sistémicos que regulan la actividad de las enzimas epigenéticas.

Es importante valorar las conexiones moleculares dentro del eje dieta-metabolitos-epigenética-envejecimiento y hacer un análisis claro sobre patrones nutricionales ya definidos como la dieta mediterránea, la dieta cetogénica y la restricción calórica y, el efecto que éstas pueden generar sobre el proceso de envejecimiento.

La dieta mediterránea tradicional se caracteriza por un consumo abundante de alimentos de origen vegetal como frutas, verduras, pan, cereales, patatas, legumbres, frutos, secos, semillas, fruta fresca (como postre diario), aceite de oliva (como principal, fuente de grasa), productos lácteos, pescado y aves de corral en cantidades bajas o moderadas, consumo mínimo de carnes rojas, y un consumo bajo moderado de vino (con las comidas). Esta dieta está asociada fuertemente con una mejor salud cardiovascular, menos mortalidad por todas las causas y una mayor probabilidad de envejecimiento saludable.

Diversos componentes alimentarios de la dieta mediterránea influyen en el envejecimiento través de vías epigenética. Los polifenoles, debido a sus potentes propiedades antioxidantes y antinflamatorias, modulan de forma diferencial los procesos epigenético y la regulación metabólica. El aceite de oliva, rico en polifenoles como el hidroxitirosol y la oleuropeína, es una fuente de potentes moduladores epigenéticos; al inhibir la actividad de la histona deacetilasa, el hidroxitirosol aumenta los niveles de acetilación de las histonas H3K9ac y H3K27ac en las regiones promotoras de genes implicados en respuestas inflamatorias y antioxidantes como Nrf2 y FOXO3. La regulación de estos factores promueve una estructura de cromatina más abierta y activa la transcripción de genes protectores. La optimización resultante de los patrones de acetilación de histonas mejora la resistencia celular al estrés oxidativo y atenúa la inflamación crónica, contrarrestando así directamente el envejecimiento inflamatorio. El resveratrol del vino tinto activa la sirtuina1 y también puede elevar los niveles de H3K9ac y H3K27ac para ejercer efectos antienvejecimiento El mayor consumo de té verde y otros alimentos ricos en poliaminas y polifenoles este asociado con una desaceleración del envejecimiento epigenético.

Los diversos componentes alimentarios de la dieta mediterránea generan diversos efectos sobre el proceso antienvejecimiento. El mayor consumo de verduras de hoja verde y legumbres proporcionan micro nutrientes esenciales como el folato, la vitamina B6, y la vitamina B12, los cuales son componentes claves en la vía metabólica de un carbono responsable de generar SAM; los flavonoles del cacao reducen la presión arterial al regular negativamente los genes funcionales como el DNMT y la metiltetrahidrofolato reductasa y; los ácidos grasos poliinsaturados omega tres presentes en el pescado, las avellanas y el aceite de oliva, contribuyen a la prevención del deterioro cognitivo relacionado con la edad al influir en la metilación del ADN en diversos tipos celulares. Además, la abundante fibra dietética, sustrato principal de fermentación para el microbioma intestinal, favorece una mayor liberación de butirato, el cual inhibe la actividad de la histona deacetilasa conllevando a una inhibición en la activación del inflamasoma NLRP3 dependiente de Caspasa 8.

Varios estudios han demostrado que el butirato disminuye el deterioro cognitivo, alivia el daño neuronal y favorece la liberación de factor neurotrófico derivado del cerebro; este efecto se logra mediante un aumento específico en la destilación de la H3K18 en la región promotora del gen del factor neurotrófico derivado del cerebro.

Es claro que la dieta mediterránea ejerce sus efectos antienvejecimiento a través de la regulación de varios mecanismos epigenético y, a través de la regulación de programas transcripcionales.

La restricción calórica se caracteriza por una reducción moderada en la ingesta calórica diaria asociado con aporte adecuado de nutrientes esenciales (aminoácidos, vitaminas y minerales), lo que resulta un consumo energético inferior al gasto. Se sabe que la restricción calórica retrasa la aparición de numerosas enfermedades asociadas al envejecimiento dentro de las cuales están los desórdenes neurodegenerativos.

Numerosas investigaciones, desde roedores hasta primates, confirman que reducir la ingesta energética sin desnutrición promueve una longevidad saludable, con beneficios que van más allá de la prolongación de la vida útil, incluyendo la modulación de procesos biológicos clave del envejecimiento, entre los que destacan las modificaciones epigenéticas que responden dinámicamente a las señales nutricionales

La restricción calórica altera la expresión génica, atenúa los procesos inflamatorios relacionados con la edad mediados por las proteínas NF-kB y AP-1 asociadas al estrés oxidativo; además disminuye el ATP y altera el estado redox, elevando los niveles de NAD+ y AMP, activando dos sensores claves de los nutrientes, la familia de sirtuinas y la AMPK. El NAD+ activa la SIRT1, mientras que el AMP activa la AMPK, que posteriormente inhibe la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR) y la PGC-1α. La restricción calórica también aumenta la expresión de sirtuinas; estas desacetilasas dependientes de NAD+ inhiben la señalización de NF-κB, mejorando la estabilidad genómica y manteniendo la homeostasis mediante la desacetilación de histonas. La activación de sirtuina1 por NAD+ mejora la resistencia al estrés y la estabilidad genómica mediante la destilación de histonas H3K9 y H3K56 y proteínas no histónicas como p53, factores de transcripción FOXO, p16INK4a y Ku70, todos ellos vinculados a la longevidad. El ácido litocólico que se acumula durante la restricción calórica, restringe el envejecimiento a través del eje TULP3-sirtuina-v-ATPasa-AMPK. La AMPK fosforila y activa la p53, induciendo la detención del ciclo celular es la apoptosis, mientras que la sirtuina1 modula la apoptosis mediante la regulación del FOXO y las caspasas.

La restricción calórica confiere protección específica al sistema nervioso, en parte a través de mecanismos epigenéticos. La RC atenúa los cambios de metilación relacionados con la edad en el hipocampo, tanto en los sitios CG como CH, al tiempo que induce patrones de metilación específicos de la restricción calórica, que pueden contribuir colectivamente a sus efectos neuroprotectores, incluyendo una mejor función de la memoria y la prevención de cambios degenerativos relacionados con la edad. A nivel central, la restricción calórica remodela el epigenoma en centros reguladores metabólicos clave, como el hipotálamo, alterando la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas.

Esta remodelación mejora la homeostasis energética y la señalización hormonal, contrarrestando así la disfunción cerebral relacionada con la obesidad.

La dieta del oeste (norteamericano), aquella que está constituida por bebidas con alto contenido de azúcares altamente procesados, carbohidratos y grasas no saturadas genera un ambiente interno desfavorable para el desarrollo de la microbiota intestinal, conllevando a la liberación hacia la luz intestinal, vías nerviosas entéricas y flujo sanguíneo entérico de mediadores inflamatorios los cuales, prioritariamente a través del nervio vago y sistemas nerviosos relacionados al eje intestino cerebro, generen procesos inflamatorios en el sistema nervioso central mediados en un primer momento por las microglías que trastocan su fenotipo M1 a M2 y secundariamente por la disfunción astrocito-microglía en el sistema límbico, cortezas de asociación y prefrontal como en el hipotálamo.