El microbioma intestinal humano ejerce un impacto significativo en la función neurológica a través del eje intestino-cerebro, mediante la secreción de metabolitos, el control de microorganismos patógenos y la maduración del sistema inmunitario. Este eje constituye una vía de comunicación entre el sistema nervioso central y otros órganos internos que implica rutas neurales y la producción de neuromoduladores.

En las enfermedades neurodegenerativas, la alteración de la homeostasis del microbioma intestinal (disbiosis) influye de manera sustancial sobre varios mecanismos que resultan clave en el proceso patológico, como la alteración de la barrera intestinal y la subsecuente activación inmunitaria, la disfunción de la barrera hematoencefálica y la neuroinflamación.

Estudios recientes han demostrado que el microbioma intestinal desempeña un papel decisivo en el envejecimiento cerebral del hospedador, incluyendo su impacto en el establecimiento y progresión de las enfermedades neurodegenerativas. Se han descrito cuatro relojes de envejecimiento basados en el microbioma: el reloj de biodiversidad, el reloj taxonómico, el reloj funcional y el reloj metabolómico.

La microbiota intestinal se desarrolla, según algunos investigadores, desde la fase de desarrollo prenatal del ser humano, aunque la vertiente de investigación más consecuente señala que el desarrollo cierto y uniforme se da desde el momento del nacimiento en adelante.

La microbiota intestinal tiene diversos estadios de desarrollo: la fase menor a tres años, la fase de niñez, que va hasta los 12-13 años; la fase adolescencial, que se extiende hasta los 20-25 años y que es muy similar a la microbiota intestinal del adulto; y la microbiota senescente, que se expresa a partir de los 60 años. Resaltar que las dos primeras fases de desarrollo de la microbiota se caracterizan por generar un influjo antiinflamatorio y neuroprotector cerebral, favoreciendo los procesos cognitivos, y que las microbiotas adolescencial y posterior tienen en común un papel más proinflamatorio y de neurodegeneración.

La liberación de mediadores inflamatorios por parte de una microbiota expuesta a dietas ricas en grasas y carbohidratos, antibióticos y moduladores inmunes genera en la microglía cerebral una pérdida progresiva de su rol fagocítico y una mayor reactividad ante la acumulación cada vez mayor en el espacio sináptico de las placas de beta-amiloide.

A lo largo de los últimos 10 años, se está valorando el papel cada vez más influyente del microbioma intestinal en el proceso de modulación del fenotipo microglial y el desarrollo de las distintas patologías neurodegenerativas. Ya se han identificado hipótesis neurobiológicas, con un fuerte soporte en la investigación en otros primates, que hilan las conexiones entre ciertas dietas, el desarrollo de poblaciones de microbiota intestinal en particular, la expresión fenotípica de la microglía y la enfermedad tipo Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica y otros procesos patológicos neurodegenerativos.

Clínicamente, se sabe que la regulación emocional en los pacientes que van a desarrollar enfermedad de Alzheimer o demencia vascular está alterada y que la afectación cognitiva temprana se asocia a la presentación de cuadros de ansiedad y depresión. En estudios retrospectivos de pacientes con diagnósticos de trastorno cognitivo mayor tipo enfermedad de Alzheimer y demencia vascular, se identificaron, aparte de la evidencia psicopatológica de afectación de la afectividad, alteraciones estructurales y funcionales tempranas en la amígdala cerebral, hipocampo, estriado y núcleos paraventriculares. Las alteraciones en la fisiología y anatomía de las estructuras antes señaladas, al parecer, serían secundarias al desarrollo de una microbiota disfuncional que genera influjos de neurotransmisores tipo colecistoquinina y ácidos grasos de cadena corta a través de la interacción sistema nervioso central-sistema intestinal, prioritariamente por el nervio vago y su interacción con el núcleo del tracto solitario e hipotálamo. La elevación en los niveles de CRH y la sobreexpresión de varios de sus receptores asociados al estrés crónico en distintas áreas del cerebro, y un aumento en la actividad de noradrenalina y glutamato secundarios a la actividad proinflamatoria mediada por colecistoquinina y angiotensina, conllevarán a un estado bioquímico de estrés crónico que finalmente devendrá en una pérdida del papel amortiguador del estrés de las neuronas hipocampales C3 por sobrecarga de receptores citoplasmáticos de cortisol y eventos neurodegenerativos tempranos en el eje hipocampo-corteza prefrontal.

El proceso de envejecimiento intestinal favorece el desarrollo de una microbiota que libera mayores cantidades de mediadores tóxicos al torrente sanguíneo y a las redes de integración intestino-cerebro, exacerbando los procesos de neurodegeneración y afectación cognitiva.

Estudios recientes que examinan la relación entre la cognición, dieta y microbiota intestinal han aportado nuevas luces sobre este proceso de integración; sin embargo, se necesita más investigación antes de poder formular recomendaciones específicas para modificar el microbioma.

Los ensayos clínicos basados en intervenciones con psicobióticos han demostrado de manera consistente que pueden mejorar la función cognitiva, lo que evidencia su potencial terapéutico. Actualmente, el término psicobiótico se define como cualquier influencia exógena cuyo efecto en el cerebro esté mediado por bacterias. Los psicobióticos, por tanto, consisten en agentes y sustancias que impactan en la señalización del eje intestino-cerebro, como los probióticos, prebióticos, simbióticos, posbióticos e incluso ciertos componentes de origen vegetal que pueden suministrarse por medio de suplementos, alimentos funcionales y mejoras de la ingesta dietética.

Los psicobióticos, especialmente los probióticos, han demostrado ser útiles para mejorar la función cognitiva. Diversos mecanismos pueden explicar los efectos de los probióticos: 1) por la regulación de la abundancia relativa de bacterias del microbioma intestinal, que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la barrera intestinal; 2) por la influencia en la producción de ciertos metabolitos y neurotransmisores, como los ácidos grasos de cadena corta, la norepinefrina, la 5-hidroxitriptamina, la dopamina, la noradrenalina, la serotonina, el ácido gamma-aminobutírico, la sinaptofisina, la acetilcolina y la histamina; 3) por la regulación de procesos neuroinflamatorios y de actividades neurales conductuales del hospedador; 4) por un aumento de los niveles séricos del factor neurotrófico derivado del cerebro, que desempeña un papel clave en la nutrición neuronal, así como en la consolidación y protección de la memoria; y 5) por la mejora de la función inmunitaria, las respuestas a la vacunoterapia, el control de las infecciones y la disminución de enfermedades cardiovasculares.

Varios estudios han documentado que los probióticos (B. bifidum y B. longum subsp. longum) mejoraban la función cognitiva y la salud mental, además de alterar la composición de la microbiota intestinal al reducir significativamente la abundancia de microbiota inflamatoria, incluidas Eubacterium, Allisonella y Prevotellaceae, en adultos mayores sanos.

Los estudios sobre el papel de los prebióticos en la mejora de la salud y de los procesos cognitivos de las personas mayores son limitados. Algunos estudios han evidenciado que los simbióticos aumentan la biodisponibilidad de metabolitos antioxidantes microbianos, potencian la actividad de los sistemas antioxidantes y mejoran la función cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

En un reciente estudio del CAR-CSIC-UPM, se sugiere que diferentes perfiles de microbiota en personas mayores de 55 años sanas se asocian con diferente actividad espontánea en las áreas corticales-mediales posteriores del cerebro, como el área del precúneo (fundamental para la autoconciencia, memoria autobiográfica, las funciones visoespaciales y la percepción consciente), la corteza cingulada posterior bilateralmente (implicada en funciones como la orientación visoespacial, la memoria, la planificación y la reflexión personal) y el giro fusiforme izquierdo (vital para el reconocimiento de palabras, objetos y caras, así como para la comprensión del lenguaje), involucradas en funciones como la percepción, la memoria y el procesamiento de información interna. Este hallazgo se traduce en una mayor predisposición a desarrollar determinadas enfermedades o condiciones de salud pese a tener un microbioma sano. Las áreas antes señaladas, además, están vinculadas con la memoria, el lenguaje y el procesamiento emocional, por lo que se evidencia que los perfiles de microbiota intestinal no patológicos se relacionan con actividad cerebral asociada a funciones cognitivas que suelen deteriorarse con la edad. En relación con estos hallazgos, se plantea la hipótesis siguiente: cada perfil de microbiota intestinal podría modular de forma diferente la señal del nervio vago (una de las principales vías de comunicación entre el intestino y el cerebro) y, por tanto, producir la actividad cerebral específica encontrada en cada grupo. Se sabe que la estimulación del nervio vago supone beneficios terapéuticos en enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, como la epilepsia y la depresión.

También se le reconoce influencia en procesos inflamatorios asociados a patologías. Su modulación, a través de la estimulación y modificación de la señal que transmite, podría ser el mecanismo utilizado por la microbiota intestinal para activar las fibras aferentes vagales intestinales, que llevan información desde el intestino hasta el cerebro.

Hilvanar estos conceptos nos lleva a proponer que una modificación temprana de la composición de la microbiota, a través de cambios nutricionales, podría retrasar o hasta mejorar el deterioro cognitivo relacionado con el paso de los años.